Учените изследват имунопатологията на COVID-19

В скорошен преглед, публикуван в имунологична медицинаизследователи изследваха тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) и взаимодействията на гостоприемника при развитието на коронавирусна болест 2019 (COVID-19).

Проучване: Имуноуниверсите на SARS-CoV-2. Кредит на изображението: CROCOTHERIE / Shutterstock

Заден план

COVID-19 се характеризира с хипервъзпалително и хиперкоагулационно състояние, което води до пневмония и тежък остър респираторен синдром (ТОРС), които повишават заболеваемостта и смъртността при пациенти с COVID-19.

Хиперинфламацията се дължи на свръхекспресия на няколко провъзпалителни хемокини и цитокини – интерферони (IFN) I и III, интерлевкини (IL)-1, 2, 6, 7, 10, 15, 17, 18, CC мотив лиганди хемокини (CCL) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 20 и хемокинови рецептори. Хиперкоагулацията възниква поради повишаване на фибриногена, протромбина, D-димера, фактор VIII, фактор на фон Вилебранд (vWF), тромбоцитен фактор 4 (PF4) и свръхреактивна система на комплемента.

SARS-CoV-2 е изправен пред няколко имунологични бариери, като секреции на лигавицата от горните дихателни пътища, които включват анти-SARS-CoV-2 антитела и антивирусни протеини. Впоследствие вирусът нахлува в белодробната тъкан и може да се разпространи в други органи, в зависимост от тежестта на COVID-19.

Имунният отговор към SARS-CoV-2 се основава на вродения и адаптивен имунитет на гостоприемника. Той включва активиране на сигнални каскади, които освобождават антивирусни вещества и активират имунните клетки. Активиране на В-клетки и Т-клетки [cluster of differentiation (CD8 and CD4)] генерират съответно хуморални/антитяло-медиирани и клетъчно-медиирани имунни отговори. Преминаването от вроден към адаптивен имунен отговор се осъществява чрез антиген-представящи клетки (APCs) към Т-лимфоцити.

Имунният профил на COVID-19 показва повишени нива на цитокини, гранзими, перфорини, неутрофили, моноцити (дендритни клетки и макрофаги) и понижени нива на лимфоцити и базофили. В допълнение, се наблюдава повишаване на Т-хелперните отговори (Th 1.17) и Th2-медиираните В-клетъчни хуморални отговори с променени регулаторни нива на Т-клетките. Хуморалните имунни отговори включват повишени секреторни IgA (sIgA) антитела и IgG и IgM сероконверсия в ранните и късните стадии на COVID-19. Т-клетките също се диференцират в клетки на паметта, за да се борят с реинфекциите.

SARS-CoV-2 и взаимодействията на гостоприемника

Понижаването на ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE2) променя баланса на ренин-ангиотензиновата система (RAS) и други ACE2-обработени вещества като апелин и брадикинин (BK) с последващо повишаване на нивата на ангиотензин II (Ang II). ACE2 се експресира от няколко органа като белите дробове (особено клетки тип II на алвеоларния епител), сърцето, червата, мозъка, бъбреците и тестисите. Това обяснява спектъра от клинични прояви, наблюдавани при пациенти с тежък COVID-19.

Apelin (APLN) е лиганд на апелиновия рецептор (APJ) и системата APLN-APJ регулира RAS, повишава нивата на ACE2 и увеличава производството на защитни цитокини. Намалените нива на APLN са свързани с прогресията на COVID-19. За разлика от тях, повишените нива на хистамини са свързани с излишък на цитокини при COVID-19. В допълнение, аминопептидази 1 и 2 на ендоплазмения ретикулум (ERAP1 и ERAP2) също регулират RAS чрез превръщане на Ang II в Ang III и IV за получаване на противовъзпалителни ефекти.

Свръхекспресията на BK при COVID-19 се задейства от системата каликреин кинин (KKS) и води до генерирането на пептида desArg 9-BK (DABK). ACE и ACE2 инактивират съответно BK и DABK. Повишените нива на BK са отговорни за белодробния оток и клиничната кашлица при пациенти с COVID-19. DABK повишава съдовата пропускливост и възпаление.

Рецепторният свързващ домейн (RBD) на протеина SARS-CoV-2 spike (S) претърпява структурни конформационни промени, които разкриват свързващи области и по този начин улесняват свързването на S-ACE2. SARS-CoV-2 специфично се свързва с N-терминалния домен (NTD) на ACE2 за сливане на вируса с клетъчните мембрани на гостоприемника, отваряйки пътя за трансфер на ген към гостоприемника. Вирусната рибонуклеинова киселина (РНК) се сглобява в структурни протеини и се освобождава извънклетъчно чрез екзоцитоза, за да влезе в друга клетка гостоприемник и по този начин вирусната репликация продължава да се случва. Хепаран сулфат (HS) е ко-рецептор, който подобрява свързването на S-ACE2. Вирусната инвазия също се засилва от интегрини (например β1 интегрини), невропилин-1 рецептор (NRP-1) и CD147, CD209 и CD209L.

Въпреки това, SARS-CoV-2 изисква протеази като трансмембранни серинови протеази (TMPRSS2,4) и фурин, за да активира S. При дефицит на TMPRSS вирусният S се активира от катепсини L и B. След разцепването на S, ‘C-краят сайт на правилото“ (CendR) на вируса взаимодейства с NRP-1, за да увеличи инфекциозността на SARS-CoV-2. Аносмията при COVID-19 може да се дължи на свръхекспресия на NRP-1 в обонятелните епителни клетки.

Дезинтегрин и металопротеаза 17 (ADAM-17) регулират нивата на TNF-α, растежните фактори, молекулите на клетъчната адхезия и рецепторите. Той отделя ACE2 в разтворимото пространство, за да инхибира навлизането на вируса. Фактори като toll-подобни рецептори (TLRs) и Ang II тип I рецептор (AT1) регулират експресията на ADAM-17.

Имунни отговори и сигнални каскади при SARS-COV-2 инфекции

Вроденият имунитет е първата защита срещу SARS-CoV-2. Вирусната РНК и протеините действат като молекулярни модели, свързани с патогени (PAMPs), а съответните вещества, секретирани в отговор на клетъчно увреждане или стрес, действат като свързани с увреждане молекулярни модели (DAMPs). DAMP се идентифицират чрез рецептори за разпознаване на образи (PRR) като TLR-2,3,4,7, които регулират нивата на TNF-α и IL-6. По същия начин, индуцируемият от ретиноева киселина ген I (RIG-I) ограничава вирусната репликация чрез отчитане на вирусна РНК. Нивата на IFN I и III се регулират от протеин 5, свързан с диференциацията на меланома (MDA5) и лабораторни молекули на генетиката и физиологията 2 (LGP2), освободени при активиране на RIG-подобни рецептори (RLR).

SARS-CoV-2 активира нуклеотид-свързващия олигомеризационен домен, съдържащ протеин 1 (NOD1) и NOD-подобен рецептор, съдържащ пирин домен 3 (NLRP3), което води до свръхекспресия на IL-1β, 18, медиирана от каспаза 1. По време на PRR-медиирано вирусно разпознаване , хемокини, интерферони и цитокини се секретират за ерадикация на вируса. PAMP-свързаните рецептори взаимодействат с TLR-взаимодействащ миелоидна диференциация първичен отговорен протеин 88 (MyD88), TIR домейн-съдържащ адаптер-индуцируем интерферон-b (TRIF) и митохондриален антивирусен сигнален протеин (MAVS). Протеините активират NF-kb пътя и интерферонните регулаторни транскрипционни фактори (IRF 3 и 7) за производството на цитокини.

IFN активират сигналния път на Janus киназа/сигнал и активатор на транскрипцията (JAK/STAT) и IFN-индуцирани гени (ISG) за антивирусно действие. Протеините с отворена рамка за четене (ORFs 3a, 6 и 9b) инхибират експресията на IFN и STAT ядрената транслокация, ограничавайки експресията на ISG.

Като цяло прегледът изяснява имунопатологията на COVID-19 и подчертава няколко имунологични молекули като HS, TMPRSS2, IL6, DABK и TLR4, които могат да бъдат използвани като потенциални мишени за SARS-CoV- терапевтици. 2.

.

Add Comment