Подвариантите на SARS-CoV-2 Omicron BA.2.12.1, BA.4 и BA.5 превъзхождат своите предшественици

Скорошно проучване, публикувано на bioRxiv* Сървърът за препринт демонстрира, че най-новите подлинии на Omicron на коронавирус 2 с тежък остър респираторен синдром (SARS-CoV-2) избягват имунитета, предоставен от предишни подварианти.

Проучване: BA.2.12.1, BA.4 и BA.5 избягват антитела, причинени от инфекция с Omicron. Кредит на изображението: NIAID

Заден план

Неотдавнашната поява и глобално разпространение на варианта на SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) представлява мощна заплаха за ефикасността на ваксините срещу болестта CoV 2019 (COVID-19) и неутрализиращите антитела (NAbs). Omicron може да доведе до значително освобождаване на NAb поради множество мутации в шиповия (S) протеин, включително неговия N-терминален домен (NTD) и рецептор-свързващ домен (RBD).

По-важното е, че нововъзникналите подварианти на SARS-CoV-2 Omicron BA.5, BA.4, BA.2.13 и BA.2.12.1 включват мутацията L452 и показват възможна значителна трансмисивност в сравнение с подлинията Omicron BA.2. Способността на новите мутанти да се свързват с рецепторите и да избягват имунната система изисква бързо изследване, особено върху въздействието на L452 замествания.

Относно изследването

В настоящото проучване учените оцениха наскоро появилите се подлинии на SARS-CoV-2 Omicron заедно с предишните подварианти на Omicron. Авторите пречистиха и изразиха стабилизираните префузионно тримерни ектодомени на Omicron BA.4/BA.5, BA.2.13, BA.3, 24, BA.2, BA.1 и BA.2.12.1 Ss за задълбочено анализ на функционалните и структурни характеристики на подлиниите на Omicron.

Структурни особености на подвариантите на Omicron

Структурни особености на подвариантите на Omicron. a, Представяне на повърхността за S-тримерните структури от варианти BA.1, BA.2, BA.3, BA.2.13, BA.2.12.1 и BA.4. б, Структурна интерпретация и функционална проверка на стабилността на протеин S за варианти BA.1, BA.2, BA.3, BA.2.13, BA.2.12.1 и BA.4. Наложените структури на S протеина и S2 домейните на BA.1 (лилаво), BA.2 (червено) и BA.4 (синьо) са показани отляво. Свързващите повърхности между S2 субединиците на всички варианти са изчислени в таблицата вдясно. в, Анализ на термофлора за тези варианти на Omicron. Кривите на всеки вариант на Omicron са оцветени в дъга (BA.1: синьо; BA.2: червено; BA.3: зелено; BA.2.13: оранжево; BA.2.12.1: циан; BA.4: лилаво). d, афинитети на свързване на S-тример на варианти на Omicron към hACE2, измерени чрез SPR. д, Подробности за взаимодействията между hACE2 и RBD на вариантите на Omicron. RBD структурите на вариантите на Omicron и hACE2 са показани като ленти. Цветовата схема е същата като b.

a, Представяне на повърхността за S-тримерните структури от варианти BA.1, BA.2, BA.3, BA.2.13, BA.2.12.1 и BA.4. б, Структурна интерпретация и функционална проверка на стабилността на протеин S за варианти BA.1, BA.2, BA.3, BA.2.13, BA.2.12.1 и BA.4. Наложените структури на S протеина и S2 домейните на BA.1 (лилаво), BA.2 (червено) и BA.4 (синьо) са показани отляво. Свързващите повърхности между S2 субединиците на всички варианти са изчислени в таблицата вдясно. в, Анализ на термофлора за тези варианти на Omicron. Кривите на всеки вариант на Omicron са оцветени в дъга (BA.1: синьо; BA.2: червено; BA.3: зелено; BA.2.13: оранжево; BA.2.12.1: циан; BA.4: лилаво). d, афинитети на свързване на S-тример на варианти на Omicron към hACE2, измерени чрез SPR. д, Подробности за взаимодействията между hACE2 и RBD на вариантите на Omicron. RBD структурите на вариантите на Omicron и hACE2 са показани като ленти. Цветовата схема е същата като b.

Повърхностният плазмонен резонанс (SPR) беше използван за определяне на афинитета на свързване между S-тримери на Omicron варианти и човешки ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (hACE2). Изследователите са използвали мутанта D614G и подвариантите Omicron BA.4/BA.5, BA.1, BA.2.13, BA.1.1, BA.2, BA.2.12.1 и BA.3 в експерименти за неутрализиране на псевдовирус срещу плазма на ваксинирани с COVID-19 реконвалесценти, реконвалесценти с BA.1 и ваксинирани с три дози субекти. Целта беше да се определи до каква степен новооткритите подварианти на Omicron могат да избегнат неутрализацията.

Екипът анализира как терапевтичните антитела срещу подлиниите на Omicron се различават в тяхната неутрализираща активност. Разпределението на епитопа, моделите на escape мутации и ефективността на неутрализирането на подварианта Omicron на 1640 RBD-насочени NAbs, като 614 BA.1 реконвалесцентни производни, бяха оценени, за да се разкрие механизмът на бягство отдолу. Бяха извършени оценки на дълбоко мутационно сканиране (DMS), базирани на високопроизводителен дисплей с дрожди, покриващ всички потенциални промени с единични остатъци в дивия тип (WT) RBD фон на SARS-CoV-2, за да се научи повече за разпределението на епитопи на предизвикани NAbs чрез инфекция с BA.1 след ваксинация. В допълнение, авторите тестваха способността на NAbs да неутрализират BA.4/BA.5, BA.2.12.1 и BA.2.13 и основните варианти на Omicron: BA.3, BA.1, BA.2 17 и BA .1.1.

Резултати

Резултатите от проучването показаха, че сублиниите на Omicron BA.2, като BA.2.13 и BA.2.12.1, имат по-висок афинитет на свързване с ACE2 от BA.1, но BA.5 /BA.4 има най-ниския капацитет на свързване на рецептора поради към R493Q и F486V реверсия с помощта на структурни сравнения. BA.5/BA.4 и BA.2.12.1 в сравнение с BA.2 показаха по-висока плазмена неутрализираща изтичане от тридозови ваксинирани и по-конкретно, ваксинирани с BA.1 реконвалесценти.

Изненадващо, инфекцията с BA.1 след ваксинация срещу COVID-19 предизвиква антитела, които неутрализират както BA.1, така и WT и преди всичко напомнят на WT-генерирана хуморална памет. Освен това, тези кръстосано реагиращи NAbs бяха значително изобилни с неконкуриращи се епитопи на ACE2. Интересно е, че повечето от тези NAbs, включително L452M (BA.2.13), R346K (BA.1.1), L452R (BA.4/BA.5) и L452Q (BA.2.12.1), бяха отслабени от L452 и R346 замествания. Това заключение предполага, че мутациите L452 и R346K са възникнали при имунологичен стрес при реконвалесценти на Omicron.

Въпреки това, поради високата чувствителност към мутации на E484, N440, N501 и K417, инфекцията с BA.1 може също да генерира нови клонове на BA.1-специфични антитела, които могат да неутрализират BA.1, но не и щама на SARS.-CoV-2 WT. Интересно е, че поради F486V и D405N, тези NAbs бяха най-вече избягани от подвариантите BA.2 и BA.5/BA.4, които имат тесни ширини на неутрализация. По отношение на терапевтичните NAbs, CoV2-2130 (Cilgavimab) и LY-CoV1404 (Bebtelovimab) все още могат да неутрализират BA.5/BA.4 и BA.2.12.1, въпреки че мутациите R408S, S371F и D405N се съдържат в BA. 5/BA.2/BA.4 подлинии биха направили повечето разширяващи се NAbs на сарбековируса ненужни.

Тези данни предполагат, че различни скорошни подлинии на Omicron могат да развият мутации, за да се избегне хуморален имунитет, индуциран от инфекция с подварианта Omicron BA.1. Непрекъснатият напредък на Omicron представлява значителни бариери пред имунитета на стадото срещу SARS-CoV-2, което предполага, че извлечените от BA.1 ваксини срещу COVID-19 може да не са най-добрият вариант за постигане на степен на защита.

заключение

Резултатите от проучването показват, че Omicron непрекъснато се развива при имунологичен стрес и обяснява защо се появяват заместванията на L452 и R346K (BA.1.1). За разлика от произхода на Omicron, подвариантите на Omicron започнаха да се справят с хуморалния имунитет, генериран от Omicron, като хуморален имунитет, установен от инфекция с Omicron след ваксинация. Това представлява значителна заплаха за понастоящем развития стаден имунитет, придобит от инфекция с BA.1/BA.2 и ваксинация на базата на WT.

По същия начин, това откритие предполага, че антигенът на базата на Omicron BA.1 може да не е най-добрият антиген за предизвикване на широкоспектърна защита срещу възникващи подварианти на Omicron. Според авторите, подробната информация, представена в тази статия, е от решаващо значение за разработването на широкоспектърни антитела и ваксини срещу сарбековируси.

*Важно съобщение

bioRxiv публикува предварителни научни доклади, които не са рецензирани от партньори и следователно не трябва да се считат за убедителни, да насочват клиничната практика/поведения, свързани със здравето, или да се третират като установена информация.

Справка в списанието:

  • BA.2.12.1, BA.4 и BA.5 избягват антитела, причинени от инфекция с Omicron; Юнлонг Ричард Цао, Айцзян Исимайи, Фанчонг Джиан, Вейлианг Сонг, Тианхе Сяо, Лей Уанг, Шуо Ду, Джинг Уанг, Цянцян Ли, Сяосу Чен, Пен Уанг, Джиинг Джанг, Пулан Лиу, Ран Ан, Сяохуа Уанг Хао, Дж Яинг Уанг, Руй Фън, Хайян Сун, Лиджуан Джао, Уен Джан, Донг Джао, Джианг Джън, Линлинг Ю, Кан Ли, На Джанг, Руй Уанг, Сяо Ниу, Сиджи Янг, Сюетао Сонг, Линлин Джън, Джицян Ли, Цинцин Гу, Фей Шао, Вейджин Хуанг, Ронгхуа Джин, Жонгян Шен, Ючун Уанг, Сянси Уанг, Джуню Сяо, Сяолианг Съни Си. bioRxiv препринт 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.04.30.489997, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.04.30.489997v1

.

Add Comment